明代，周口一带除明末李自成、张献忠领导的起义军转战于此外，还有一些义军活动于此，社会时常处于动荡之中。
明武宗正德五年（1510年）十月，顺天府（今北京）霸州爆发了刘六刘七兄弟领导的农民起义，起义军10余万人。刘六、刘七部赵燧、齐彦名等领导的义军曾活动于周口一带。
正德六年（1511年）二月，刘六率义军袭上蔡，破项城，陷西华，进军扶沟，围城激战3日不克西去。义军攻克汝南，其部赵燧、邢老虎攻破商水县城，知县刘汉自缢未遂。十月，赵链率众进军扶沟，扶沟知县王廷华顽强抵抗，义军受阻，旋克西华县城，知县李景顽抗被杀。十月下旬，义军进至鹿邑县竹恺店（今属郸城县），地方势力武学、刘海、谢富、朱纯等与之交战，被义军首领马五尽斩。十一月，义军攻破沈丘，陈州指挥孙绍武及其侄、痒生孙琏皆战死，沈丘县丞杜斌、训导王良辅及其子王礼顽抗，被擒斩首。正德七年（1512年）春，义军刘惠、赵键等率部连克鹿邑、上蔡等6县。
明嘉靖三十二年（1553年）七月，河南柘城师尚诏与王邦用等率众起义，攻克归德府（今河南商丘），发展到数万人，攻打宁陵、睢县不下，继而南下攻克柘城、鹿邑，而后挥戈西向，攻打太康。时太康无知县，义军抵杨庙，恰值开封同知萧明帮奉命来任知县，夜半到达太康城，立即部署城防。黎明，义军攻城，遭顽强抵抗，连攻3昼夜不克。遂转战攻克西华，进军扶沟，扶沟知县钱仕惶惶无计，断惠民桥拒之。师尚诏义军造桥渡，兵临城下，征集土车填塞沟堑，斩伐大树，架设浮桥猛攻，城将破时被何岑击退。之后义军转战鄢陵、西华、许昌、临颍等地，官军闻风而逃，朝廷震动。皇帝下令调精兵2万，由曹邦辅统领，分3路合围义军，王邦用突围被俘，师尚诏败走皖北，又走五河（今山东省莘县），十月间被捕牺牲（《明史?曹邦辅传》)。师尚诏起义40余天，破1府8县，杀死官军10余万人。
明嘉靖元年（1522年）二月一日，睢陈道副使王延率部至鹿邑追剿山东王堂义军。嘉靖二年（1523年），王堂义军进人扶沟县境，被官军剿平。
明嘉靖十五年（1536年），扶沟有人讹传鄢陵北部的凤凰岗天仙庙被敕为行宫，男女争相前往捐输钱财，昼夜如市，高宠趁机起事，鄢陵知县前去镇压，没收所有捐输。高宠等人又准备在吕家潭聚众起事，被王益出卖告变，高宠杀死王益，率众骑突破尉氏，释放狱囚，夺取府库，后被官军所杀。
明嘉靖三十一年（1552年），山东李邦彦聚众袭击扶沟县城，城中戒严。明万历二十二年（1594年）春，颍州瓦店（今沈丘县老城南40里，今属新蔡县）饥民王自俭、冯玉举等人不堪封建统治压榨，揭竿起义，杀新蔡兵勇以示反抗。义军北至沈丘留虎集（今留福集），沈丘知县刘世光请陈州兵及抚院游击兵镇压，冯玉举等99人被俘，起义失败。
明泰昌元年（1620年）十二月，农民围攻沈丘。
战争不仅发生于城市，乡村破坏亦很严重。官军在战争中到处焚杀劫掠，胡作非为，社会为之残破。郑廉在《豫变纪略》卷2中论及崇祯六年（1633年）事说：“其渠帅有闯天王者，尤桀黠，所部最强，能合群贼而并将之。尝数支如雁行，或由许、洛趋南、汝，或由光、罗趋颍、毫、徐、泗、陈、蔡间，一岁尝再三过，过则焚杀无噍类，火光照数十里，昏夜如白昼，朝聚落而夕丘墟，一望皆是。而官军随其后，淫掠亦与流贼等，豫人苦之。故其时民间有贼梳兵篦之谣焉。盖梳、篦皆理发之器也，而篦则密于梳。梳犹有所遗，而篦则无所留也。意谓兵惨于贼也，疾之也。”
明崇祯十一年（1638年），开州（今河南濮阳）人袁时中率义军万人攻打陈州，睢陈兵备道关永杰战带官军围剿，义军退去。崇祯十五年（1642年）二月，袁时中率义军攻打鹿邑县城，历8日未克。
明崇祯十五年（1642年），安平寨（今属柘城）人王之屏、王之股、胡焙之等聚众起义。清顺治二年（1645年），王之屏被捕，其余义军仍据寨坚守。顺治四年（1647年）二月，睢陈道副使李芳蕴率军攻陷安平寨，起义失败。
清顺治十六年《项城县志》对明代晚期的政治、经济变迁和社会动乱情况作了生动描述和评论：“盛衰岂不以时哉？虽日天运，盖亦有人事焉。当明神宗时，政尚宽大，海宁恬熙，鸡犬桑麻，到处殷盛。不幸光宗龙驭，逮天启幼冲，逆珰用事，太阿倒置，国家元气尽漓。延至崇祯末祀，夏屋已倾，势难木支。流氛燎原，盘踞中州，遂为一大战场。焚杀掳掠十余载，谓民生尚有体乎？今地方村镇关梁等处，虽仍故名，然率瓦砾丘墟。青遴昼出，或破垣中偶有人声，反诧为怪事。项虽大泽荐加，然疮痍未起。倘休养生息，继此有加，则康阜殷蕃何难□〔立〕致。不然，使但按籍而籍，曰如项土者尚历历如许，则是诬项。并将诬项之物力，民艰莫达，民团益无苏日矣。”
白莲教是流传于民间的秘密宗教，由摩尼教、弥勒教、道教、佛教等混合演变而成，其历史可追溯到唐宋时或者更早一些，元末逐渐形成，以崇拜弥勒佛为主。它从创始到清代中叶的几百年中，为下层人民所欢迎，常被作为组织民众反抗封建压迫的工具。乾隆中期以后，白莲教组织发展得更加迅速。乾隆三十九年（1774年），鹿邑县人樊明德在河南一带广为传经授徒，提出了“换乾坤，换世界”等口号。与他同时或稍晚一点的着名教首还有鹿邑县人刘松等。这时，白莲教在河淮江汉间异常活跃，积极准备起义。乾隆四十年（1775年）刘松不幸被捕，流放甘肃省隆德县。刘松的两个徒弟刘之协、宋之清继承师父的事业，白莲教更加发展壮大。13年后，刘之协来到甘肃隆德，同刘松秘密联系，准备发动反清起义。刘之协从甘肃回到河南后，与宋之清一起经常活动在湖北、四川、安徽等省。他们把鹿邑幼童王双喜说成是“明裔朱姓”，宣传刘松的儿子四儿是“弥勒佛转世，当辅牛八”，借此号召群众。分别派出徒弟到湖北、四川、陕西等省主掌教事，利用白莲教经卷中反对黑暗，追求光明，光明最终必将战胜黑暗的教义，宣传“大劫在遇，天地皆暗，日月无光”,“黄天将死，苍天将生”,“世界必一大变”，号召信徒以四海为家，把教友关系看成是同生父母的兄弟姊妹关系，号召同教互通财物、互相帮助、男女平等，这些口号直接反映了广大农民群众的利益和迫切要求，对贫苦农民具有极大的吸引力。白莲教发展迅速，湖北襄阳地区成为白莲教活动的中心。
清政府感到白莲教严重威胁自己的统治，决心彻底根除。从乾隆五十八年（1793年）开始，对白莲教教徒进行大逮捕、大屠杀。刘之协、王双喜在河南同时被捕。王双喜因年幼免死，流放新疆。刘之协于乾隆五十九年(1794年）从扶沟脱逃到襄阳，联合湖北齐林等人举行起义。十月，各地教首除刘之协等少数人逃脱外，大多被捕，起义受挫。
清仁宗嘉庆六年（1801年），西华龙胜沟（今属商水）白莲教教徒王二恽组织群众抗清，沙河南岸诸村依附者甚众。西华知县鲁铨策动董湾贡生王颍奇从中分化瓦解，又密禀陈州知府剿捕，起义被镇压。
社会动乱时期，谣言惑众的事情时有发生。明万历二十四年（1596年）,扶沟县城谣言四起，讹传有旨将屠戮扶沟城，城内民众争相外逃，几乎成为空城；又有凤凰岗之谣，人争相趋赴；忽又谣传，要屠戮四城，男女日夜哭泣，争走他境，坏人乘机为盗。万历三十九年（1611年），扶沟县瓦子店二郎祠前空地发现一古池，石砌甚工，道人造谣说所贮水可治病，远近信众争往求之，人集若市。扶沟知县怕聚众闹事，逐走道人，驱散信众乃罢。崇祯三年（1630年），扶沟县天刮红风，白日昏暗，谣言天将下雨火，官府禁止烟火两天。