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石化综合征:4 岁患儿全身肌肉变骨头,手术越切长得越多

2021-01-10 16:35:25

原标题:石化综合征:4 岁患儿全身肌肉变骨头,手术越切长得越多


这是一个极其「诡异」的骨架标本。

和正常骨架不同,它不需要任何人为固定,就已经「浑然天成」,融为一体:

密密麻麻的畸形骨质交错横生,将整个人体骨架全部连在一起,仿佛往一个人的身体里塞了两套骨骼。


特殊的骨架标本 图源:Wikipedia

在标本的展台下,有文字这样记录:

这具骨骼的主人在四岁时曾发生骨折,康复后,他的臀部和膝盖开始变得难以动弹。X光发现,他的大腿肌肉上出现大量骨沉积物。

为了弄清楚这到底是什么病,他接受了多次组织活检,和前前后后 11 场手术来消除多余的异位骨骼组织。

但奇怪的事情出现了:每次手术后,切掉的部位又会重新长出更加坚硬和畸形的骨头,异位生长的骨头越切越多,越切越困难。

直到最后,他原本的骨骼和异位生长的骨质已经完全融在一起,只剩下眼睛、嘴唇和舌头可以运动。

他成了一个被「石化」的活雕像。

软组织内,骨头像树枝一样疯长

这是一种被叫做进行性骨化性肌炎(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva,FOP)的遗传性结缔组织疾病。

以先天性大脚趾畸形和进行性异位骨化为特征,患者因为会全身骨化而变成不能动弹的「石雕」,平均寿命仅 40 岁,并且预后极差。

它还有一个更容易被理解的名字:「石化综合征」

1692 年,这个疾病被医学界首次记载,从当时的描述里我们能看到初窥时的恐怖:「病人身体扭曲成枯树枝样,极度痛苦」。但当时有限的医术只是把这种疾病当作中毒或更玄学的诅咒,医生们对此束手无策。


背部扭曲的患者 图源:Wikipedia

医学界没有停止对疾病的探索。到了上个世纪初,主流医学界认为这是由骨骼沉积而导致的肌肉硬化,并将它描述为骨化性肌炎。

但直到 1970 年,医生才发现除肌肉以外的软组织(例如韧带)也会受到该疾病影响,「石化综合征」也因此被重新认识和更名。

目前,这个疾病在全世界已报道了 700 余例。在国内,同样的疾病虽然罕见但也有发生。


参考文献 1 图源:知网截图

一位 1 岁多的患儿因头部外伤导致了头颈部的血肿以及颈背部的广泛水肿,在接受对症治疗后,软组织水肿逐渐消失。数周过后,原来的水肿处开始出现了小结节状包块,但这些异常并没有引起家长和医生的重视。

3 年后,这名患儿颈部、双侧腋下、背部的硬包块越来越大,甚至已经出现了明显的肢体活动受限,家长这才带着孩子再次前往医院就诊。

当时检查显示,患儿全身多处软组织内,已经有大量呈树枝状延伸的不规则异位骨组织形成。

患儿因此被诊断为「石化综合征」。


CT 重建示背部多发条片状骨化影

参考文献 1

为什么骨头会「失控」?

尽管医学界对这个罕见病已经探索了四百多年,但病因至今仍未明确。即使是在基因层面上,现代医学也只能找到些许线索。

一种广受认同的猜想认为,进行性骨化性肌炎与骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)的过度表达有关

BMP 本来的作用是参与胎儿的骨骼形成。当正常骨骼形成后,BMP 则会被机体「结构性优化」——通过抑制性蛋白使其失活失去效用。

但在 2006 年,医学家们发现,石化综合征患者体内的常染色体 2q 23-24 位点的 ACVR1 基因发生突变,导致 BMP 过度激活,从而引发了异常的骨质生成。


ACVR1 基因突变机制 参考文献 4

当正常人体出现小伤口时,身体会召集免疫细胞产生炎症反应清除坏死的组织,再产生新的纤维与血管来填补原来失去的那部分。但 BMP 的过度活化会让内皮细胞转化为间充质干细胞,间充质干细胞可分化为成骨细胞,进而形成骨组织

在 BMP 的持续作用下,这些新生的骨组织还会与正常骨骼相互融合,将病人彻底「钉死」,动弹不得。

同时,患者不仅要忍受细小骨粒和不规则骨刺带来的剧痛,一旦出现肋骨和胸骨融合的情况,患者还可能死于因肺部无法扩张导致的各种呼吸系统并发症。

但疾病带来的伤害和折磨,还不止于此。

不能打针、不能活检、不能手术

由于极为罕见且症状复杂,石化综合征很难在早期诊断,误诊率高达八成。

在一些病例报告中记录,患者经常被误诊为恶性肿瘤、青少年侵袭性纤维瘤及骨纤维发育不良等疾病。

而这些基于这些错误诊断开展的治疗,往往成为了患者的噩梦。

一位名叫哈雷(Harry Raymond Eastlack)的患者就遭受了这样的噩梦。在上个世纪早期,由于不了解手术可能带来的负面影响,医生在确诊哈雷患有石化综合征后,依然给他进行了髋部手术。

然而,越 治疗,病情越严重,越开刀,细细密密的骨架就长得越多、越快……当医生们意识到有创操作会加速哈雷的病情恶化时,早已经为时晚矣。

但残酷的治疗没有让哈雷变得绝望,当他知道自己无法被治愈时,反而选择主动配合有创性研究。

也正是这项研究,让医生证实了钙化的平滑肌、肌腱和韧带确实已成为成熟的骨骼。石化综合征患者不能开刀、不能活检、不能肌肉注射等治疗禁忌也被记录下来。


哈雷手术后的畸形异骨 图源:Wikipedia

在哈雷的晚年,他的肋骨已经完全骨化合并在了一起,严重的肺不张和支气管肺炎让他濒临死亡。

生命的最后时刻,哈雷留下遗嘱,将自己的遗体捐献制成骨骼标本——也就是文章开头的那一个。

哈雷的骨骼至今保留在美国费城医师学院的医学博物馆内,为这个罕见疾病的研究留下了宝贵的材料。正是因为他的奉献,医生们最终发现了石化综合征患者最典型的特征:「先天性拇指畸形」。

现在,这个症状已经成为了鉴别诊断石化综合征的重要依据。


双足踇趾外翻畸形 参考文献 1

一线生机

尽管石化综合征目前仍不能被治愈,但我们还在不断探索新的疗法。

一名叫维尼(Whitney Weldon)的美国女孩在 9 岁时第一次发病,那次,她的右臂整整扭转了 120 度。


高中时候维尼的后背 图源:YouTube 视频截图

「我还记得第一次见到维尼时,她还是个活泼的孩子,但我只能眼睁睁看着她的左臂、右臂、肩膀、前胸慢慢冻结,只能靠轮椅活动。」

维尼的医师说,现在临床上的治疗方法是在疾病爆发后 24 小时内使用大剂量皮质类固醇,以减少炎症和组织肿胀。「但归根结底,这些治疗都只能帮助控制症状和缓解痛苦,却改变不了疾病的进展。」

治疗的希望似乎破灭了。

直到 2019 年,维尼收到了一封来自制药公司的邮件。她终于成功入组一种名为 Palovarotene 药物的临床 III 期实验。


维尼服用的实验药物 图源:YouTube 视频截图

Palovarotene 是一种高度选择性的视黄酸受体 γ(RAR-γ)激动剂。在 2011 年,这个药物成功阻止了石化综合征模型小鼠的异位骨形成。2016 年的一项研究表明,在同样的小鼠模型中,它还能抑制自发性异位骨化,并保持肢体功能。

不到三年的时间,这个药物就获得了 FDA 批准的孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。

用上 Palovarotene 后,维尼的感觉慢慢变得好了起来。尽管她的上肢仍然不能移动,但她说,发病时那种肌肉慢慢变硬的绝望已经很久没有再来过了。

在维尼参与的这项为期 12 周的研究中,实验组患者发病期间的新骨生长和安慰剂组相比,足足减少了七成。

「从小到大,很多人都嘲笑我是一个被美杜莎诅咒的孩子,但我并不认命。」维尼在参加完试验后说,如果有机会她也要去参观哈雷留下的骨架标本。

「无论最终实验成功还是失败,我都会和他一样,捐出我的骨骼。」(策划:Origami 监制: z_popeye、gyouza)

致谢:本文经 复旦大学附属中山医院外科学博士 刘书豪 专业审核

题图来源:YouTube

参考资料:

【1】于啸,张欣贤,辛涛,徐超,石爽.儿童进行性骨化性肌炎一例[J].放射学实践,2019,34(09):1054-1055.

【2】Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. August 2020.

【3】Pignolo, R.J., Shore, E.M. & Kaplan, F.S. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Clinical and Genetic Aspects. Orphanet J Rare Dis 6, 80 (2011). https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-80

【4】Glaser DKaplan F. Treatment Considerations for the Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism. 2005;3(3-4):243-250. doi:10.1385/bmm:3:3-4:243.

【5】"FOP Fact Sheets". www.ifopa.org. Retrieved 11 April 2016.