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苗、疫苗、疫苗,你在哪里?还要等你多久?Original

2020-06-06 12:00:18

后山 作者 君子微言 4/5

新冠病毒已经在全世界已经造成 120 万人感染,超过 6 万人死亡!尽管全世界都采取了程度不同的隔离措施,但病毒的扩散丝毫没有放缓的迹象!
能抑制病毒扩散的,唯有疫苗!

疫苗、疫苗、疫苗,你在哪里?还要等你多久?

研制疫苗的基本程序

(图1. 常规情况下疫苗研制的程序)

通常情况下,开发一种新的疫苗要十年以上时间,十年才能磨一剑!

但现在疫情紧急,每天都有成百上千的人被病毒夺去生命。
难道就不能快点吗?

中心法则

为了能够搞懂疫苗能不能快一点,让我们先了解一下 “生命的中心法则”:

(图2. 生命的中心法则)

中心法则其实很简单,只要记住在细胞里 DNA 负责合成 mRNA,mRNA 再负责合成蛋白质就行了。

什幺是疫苗
记住这个顺序之后,让我们再来看看做疫苗究竟要做什幺?
这个问题也很简单,我们要做一个与新冠病毒类似的假病毒,或者只做新冠病毒表面的一部分 —— “病毒帽子”。

(图3. 新冠病毒的结构)

假病毒或病毒帽子没有病毒的遗传物质,注射到人体以后,不会得病,但能够诱导人体的免疫系统产生能够对抗新冠病毒的抗体。
有了这种抗体之后,当我们碰到真正的新冠病毒时,我们的免疫系统就毫不客气地把新冠病毒杀死!

有了这些基本常识后,让我们一起来了解一下目前都有哪些抗新冠病毒的疫苗在研发中,进展如何,还需要多少时间,希望有多大?

01

mRNA-1273 疫苗
现在我们已经知道了什幺是 mRNA, 那我们就先来说说这个mRNA 疫苗。这也是最早宣布进入临床试验的抗新冠病毒疫苗!
mRNA-1273 疫苗由美国麻州剑桥市默德纳公司(Moderna Inc.)开发,与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)合作的项目。

默德纳公司(Moderna Inc.)

该疫苗跳过了动物试验,直接进入人体临床实验。如图1,这一跳,省掉了 5-10 年的时间!

mRNA-1273 疫苗的一期临床招募了 45 名 18 至 55 岁的健康成人志愿者。第一位参与者于 3 月16 日接受了疫苗注射。
为什幺没有经过动物实验就直接进入人体实验?这幺做可靠吗?
一是因为情况紧急,提早一天出疫苗,就能挽救成千上万人的生命!
二是这与该公司采用的特殊技术有关。
以 mRNA 作为疫苗,其实就是把新冠病毒的一段 RNA 人工合成,再用特殊技术包装起来,注射进人体内。
mRNA 作为疫苗进入人体后,能像病毒那样 “表达”,也就是生产出病毒的蛋白质——新冠病毒的帽子。
人体的免疫细胞一接触到这种病毒蛋白,就能识别它,产生出抗病毒的抗体。
我们身体内有了这种抗病毒的抗体后,再碰到真的病毒就不怕了。我们的免疫细胞能够轻而易举地将病毒杀死。
默德纳公司能在极短的时间里生产出试验用的 mRNA 疫苗,主要是解决了两个技术难题。
一是 mRNA 分子不稳定,二是 mRNA 难以进入人体细胞。
默德纳公司把 mRNA 分子包在一种脂质的纳米颗粒里,这样 mRNA 分子既稳定,又能依靠脂质的外衣,在注射后进入人体的细胞内,完成生产病毒帽子蛋白质的任务。

默德纳公司的脂质的纳米颗粒

脂质的纳米颗粒是默德纳公司的关键技术,有专利保护。

除了 mRNA-1273 疫苗之外,同样的技术已经被用于其他 9 个 mRNA 疫苗项目,最快的不仅通过了动物实验,而且还完成了人体的一期临床试验,被证明是安全的,进而进入了二期临床试验。
这项技术的最大好处是,只要将 mRNA 分子中间的负责生产蛋白质的序列置换,就可以应用于任何一个新项目,这就是为什幺 mRNA-1273 疫苗能够跳过动物试验,直接进入人体试验的原因。
相对于其他种类的疫苗,mRNA 的大量工业化生产与制剂都不复杂,而且无需繁杂的纯化过程,具有极大的优势。
目前还没有 mRNA 疫苗进入市场的先例,所以也有一定程度的不确定性。这一疫苗成功的机会大于 50%,如成功,12个月内估计可以面世!

02

Ad5 腺病毒载体疫苗

由中国军事医学科学院陈薇团队开发的基于 Ad5 的腺病毒载体疫苗经过动物试验,于 3 月 19 号在中国 “第一针” 打入了武汉志愿者身体。

至 4 月 2 日,在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的 108 位受试者均已完成接种,其中 18 位志愿者结束隔离。每一位解除隔离时都要拍 CT,目前身体状况均良好。

腺病毒其实也是一种感冒病毒。通过基因工程的方法,把新冠病毒编制帽子的那部分基因,插到腺病毒的基因中,这样腺病毒在感染人体后,就会产生像新冠病毒那样的一个假新冠帽子,当人体的免疫细胞识别了这种假帽子后,就会产生出抗体。

因为腺病毒是一种普通的感冒病毒,而且,用于做疫苗的腺病毒在人体内不具备复制能力,所以安全性没有问题。所产生的新冠病毒的帽子除了诱导人体产生抗体之外,不会有任何毒性。

用腺病毒做疫苗,生产过程相对简单,已经被广泛应用于多种病原体疫苗研究,而且已有多个疫苗进入到了Ⅰ期临床或 Ⅱ 期临床,包括埃博拉、HIV、疟疾、结核和流感。
腺病毒疫苗的最大缺陷是,作为一种普通感冒病毒,人群中的许多人都已经被腺病毒感染过了,所以就有抗腺病毒的抗体,这在学术上叫 “预存免疫” 现象。
中国广州地区健康人群中 5 型腺病毒 (Ad5) 抗体阳性率达 77.34%,美国的Ad5 抗体阳性率达 35%,南非的 Ad5 抗体阳性率甚至达到 90%。
有 “预存免疫” 的人在接受腺病毒疫苗注射后,身体里预存的抗腺病毒抗体会对疫苗有免疫反应,也就是抵制作用,影响腺病毒疫苗的效果。
有一个埃博拉病毒疫苗已经接近成功,然而在最后一步一个无法回避的问题出现了,那就是所用的腺病毒载体是 Ad5,预存免疫直接影响了该疫苗在人体上的应用。2007 年,默克公司艾滋病腺病毒疫苗由于这一原因,导致 Ⅱ 期临床试验宣告失败。
如何解决预存免疫现象,将是陈薇团队下一步要解决的问题。这一疫苗成功的机会是 50%,如成功,12个月内估计可以面世!

03

Ad26 腺病毒载体疫苗
与陈薇团队的 Ad5 腺病毒载体疫苗类似,美国制药巨头强生公司的分公司杨森(Janssen)的疫苗是根据腺病毒26(Ad26)研制的。
在此前,杨森已将 Ad26 腺病毒载体成功地应用于针对埃博拉,HIV,呼吸道合胞病毒和 Zika 的疫苗研制。

杨森构建了 10 种不同的腺病毒构建体,并在小鼠中对其进行了测试,选择了最具免疫原性的构建体。同时他们也选择出最容易培养、容易生产腺病毒的细胞系以备大规模生产。
杨森拥有高密度细胞培养技术,能够从 2000 升的发酵罐一次获得够 3 亿人用的 Ad26 腺病毒载体疫苗。
杨森的 Ad26 腺病毒载体疫苗虽然进展速度慢,但具有明显的优势。腺病毒Ad26 不像 Ad5 那样在人群中有广泛的传播,所以就没有 “预存免疫” 现象。
Ad26 腺病毒载体疫苗在人体内也不会复制,有效性、安全性都有保障。到目前为止,杨森已有 50,000人参与了针对不同疾病的 Ad26 疫苗试验,具有非常可靠的安全性。
目前,杨森开发的抗新冠病毒 Ad26 腺病毒载体疫苗,已经开始了猴子为模型的动物试验,但人体的一期临床试验要到 9 月份才能开始。
一旦证明 Ad26 腺病毒载体疫苗能够产生中和抗体,将会很快通过一期和二期临床试验,进入最终的三期临床。
这一疫苗成功的机会有 90%,一年内估计可以紧急使用!

04

抗 SARS 病毒疫苗
总部在法国巴黎的赛诺菲(Sanofi)制药公司,是世界十大制药公司中另一家拥有 COVID-19 疫苗项目的公司。
赛诺菲重新启动了研究针对 SARS 开发的疫苗。该公司总裁保罗·哈德森(Paul Hudson)在接受 CNBC 采访时说,赛诺菲有 60 名科学家正在夜以继日努力工作,调查这种旧疫苗是否可以预防 COVID-19。美国卫生与公共服务部下属的生物医学高级研究与开发管理局正在与赛诺菲合作,加快该公司的重组技术平台,以缩短流程时间。

“我相信我们会做出疫苗,可能要花一点时间,”哈德森说,他希望科学指导实践。“我可以向你保证,对于像我们这样的领先公司,我们将尽一切可能尽快做到。”

赛诺菲没有披露更多的细节,但与强生一样,大公司的优势是,有丰富的经验和资源进行临床试验并生产出疫苗。
哈德森说:“发明疫苗通常要花 10 年的时间。赛诺菲正在与多家公司竞争,寻求一种药物来抵御新冠状病毒引起的致命疾病 COVID-19。
这一疫苗成功的机会是 90%,两年内估计可以面世!

05

匹兹堡冠状病毒疫苗(PittCoVacc)

近日,匹兹堡大学医学中心(UPMC)和匹兹堡大学在媒体上高调宣布,已经开发出可能会让公众使用的 COVID-19 疫苗。更为神奇的是,这种疫苗通过指尖大小的贴片贴在皮肤上,就能提供足以中和病毒的抗体。
研究人员说,这种疫苗的作用类似于当前的流感疫苗,因为它使用实验室制造的病毒蛋白来增强免疫力。
这种潜在的疫苗被称为匹兹堡冠状病毒疫苗(PittCoVacc)。

匹大官方说,这种指尖大小的贴片,通过使用 400 根细针将刺破的蛋白碎片输送到皮肤中,因为在皮肤中免疫作用最强,从而增强了疫苗的效力。

它像创可贴一样工作,并且针头溶解在皮肤中,因为它们由糖和蛋白质碎片组成。
匹大教授易斯·法洛(Louis Falo)说,“使用很轻松,一点不疼”。“我们快速开发这种疫苗的能力,是在不同研究领域具有共同目标的科学家共同努力的结果!“
据媒体宣传,匹兹堡大学已开始向美国食品药品监督管理局申请新药的研究许可,预计在接下来的几个月中将开始一项一期人类临床试验。
法洛还说,“按照原来的情况,需要对患者测试一年甚至更长的时间。但目前情况特殊,按照最近宣布的对正常流程的修订表明,我们可能能够更快地推进这一进程。”
说得这幺好听,怀着好奇的心情,后山查阅了该校的研究人员发表在电子生物医学杂志(EBioMedicine)上的那篇文章:

他们只是将新冠病毒(SARS-COV2)的新冠(S)蛋白在一种人体培养细胞— HEK 细胞中作了暂时性的表达,然后用一种抗 6xHis 的抗体做了一个Western, 证实了新冠(S)蛋白三聚体存在。他们用在实验室纯化出来的新冠蛋白免疫了小鼠,测了一下抗体的滴度!
然后就全世界宣布他们 “已经开发出可能会让公众使用的 COVID-19 疫苗“。
这是一个笑死人不偿命的世界!
但愿他们早日成功,解决一系列生产问题,使至少全世界 50 多亿人中的一部分能够用上他们这种神奇的疫苗。
这一疫苗成功的机会是 10%,如果成功,10年后估计可以面世!

06

传统疫苗

传统的疫苗一是采用死病毒,也叫灭活病毒疫苗(如流感疫苗),或降低了毒性的病毒,也叫减毒疫苗(如甲肝疫苗)。传统疫苗是将整个病毒都注射到人体内,诱导人体产生抗体,但不会得病。
传统疫苗的研发工艺路线都很成熟,通常效果都很好,但需要很长很长的时间去试验。

比如说灭活病毒疫苗,首先要把新冠病毒大量生产出来,够全世界的人用。

生产病毒要用培养的人体细胞,首先要生产出足够量的人体细胞,给病毒当粮食,这就需要时间去摸索条件。
条件试好了,还要检测生产过程中的每一个步骤,任何一点错误都不能有。一出错,病毒就生产不出来!那边几十亿的人在等待,所以要花大量的时间摸条件,建立方法。
能够生产病毒了,还要试验杀灭病毒的条件。杀过了,病毒被煮成一锅粥,就没用了。如果杀得不够,有活病毒残存,那个结果可想而知!
做这一步在试管里很小的规模很容易,但在大量生产的情况下就不容易了。所以也要摸条件。
杀得恰到好处的病毒有了,还要在动物、人体做实验,看看到底是不是好用,可靠不可靠。注射多少量,是不是要重复注射几次,这些都要摸条件。
这七摸八摸就是多少年过去了。疫情紧急,等不起!
这一疫苗成功的机会是 90%,10年后估计可以面世!

07

基因工程重组蛋白疫苗

比传统的疫苗更先进的是基因工程重组蛋白疫苗,也叫 “亚单位疫苗“。就是通过基因工程的方法,把病毒外面的那个新冠病毒帽子,通过基因工程的方法,在培养细胞中生产出来。
这种基因重组蛋白疫苗如果成功了,成分明确,不像灭活病毒那样有任何的危险性,副作用也小。
但这种方法比上面灭活病毒的方法更难,制备工艺更复杂。有的时候这种人造病毒帽子的效果不如新冠病毒天然的帽子,人体的反应不够好。所以就需要大量试验,摸条件,选出最好的人造病毒帽子!
前些时候,中国的天津大学宣传的口服酵母为载体的疫苗其实也属于这种疫苗。那个宣传听上去很动人,但酵母吃到人肚子里面后,要幺穿肠而过,要幺会被胃里的消化酶给消化成氨基酸,成为营养物质。
这种创新精神值得赞扬,实验也不难,不就是在实验室培养点酵母,然后喝下一口吗? 酵母是人类的老朋友,多喝几口也不见得有生命危险。不知道什幺原因,没有下文了?
基因工程重组蛋白疫苗方法好是好,但通常情况下都需要更多时间。等不及!
这类疫苗成功的机会是 100%,10年后估计可以面世!

此外还有多肽、DNA疫苗等,不是很靠谱,略过!

疫情越来越严重,请朋友们保重!疫苗肯定会有的,只是时间问题。
如果奇迹发生的话,也许几个月后就有疫苗了!