The following article comes from 虹说健康 Author 丁虹教授 3月19日，美国总统特朗普在白宫新闻简报会上表示，抗疟疾药物氯喹在治疗新冠肺炎方面显示出“非常令人鼓舞的早期效果，对我来说，这是一个游戏规则改变者”。3月21日，特朗普发推吹捧羟氯喹和阿奇霉素，称羟氯喹配合阿奇霉素确实有机会能在药物史上发挥颠覆性的作用，来抑制新冠病毒。“希望它们都能立即投入使用。民众在垂死挣扎，行动要快，愿上帝保佑各位。” 特朗普的推荐在尼日利亚、墨西哥等地引起氯喹的囤积浪潮，尼日利亚出现民众服用中毒的现象。 特朗普公开推荐羟氯喹后，美国食品药品监督管理局（FDA）局长斯蒂芬·哈恩对该药物治疗新冠肺炎的效果持谨慎态度，他说，重要的是“不提供错误的希望”。包括氯喹在内，FDA尚未批准任何药物用于治疗新冠肺炎。哈恩说，正在考虑通过一项大规模临床试验在新冠病毒肺炎患者中测试氯喹。 为什幺医学界对氯喹、 羟氯喹的使用保持谨慎的态度呢？ 世界卫生组织(WHO)在官方推特再次表述“目前已经和正在开展的众多临床药物试验和临床研究项目，绝大多数属于小样本量、观察性和非随机性试验，很难得出正确结论或提供证据证明哪些药物有效，或者有可能危害大于获益”。 特朗普的推荐并非空穴来风，同日他还转发了一条关于羟氯喹配合阿奇霉素治疗新冠肺炎有效的推文。这项由法国科学家Didier Raoulta团队在《International Journal of Antimicrobial Agents》在线发表的题为“Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial”的研究论文中显示，使用羟氯喹配合阿奇霉素联合治疗COVID-19疗效显着，参与研究的患者在治疗第5天左右病毒完全消除，单独使用羟氯喹组转阴率为57.1%，对照组为12.5%。由此可见，羟氯喹治疗新冠肺炎患者确实有效，而羟氯喹联合阿奇霉素治疗效果更佳。 这项临床试验背后的故事 《科学》刊发了业界专家的质疑原因如下： 1、临床试验样本太少：羟氯喹治疗组26例患者；对照组36例患者。 2、羟氯喹治疗组有明显的患者脱落，没有说明原因； 3、是一个开放设计试验，可能导致主观误差。 在正常情况下，该试验结果很难被认可；但在当前疫情紧急情况下，该初步试验也提示了具有进一步验证的必要性。 羟氯喹治疗组26例患者中：6名患者退出了治疗组：3名进了ICU，1人因恶心而退出；1人离开，1人死亡。 对照组人36例：人数没有减少。男15：女21。其中6例无症状，22例有上呼吸道症状，8例有下呼吸道症状。 治疗组患者（8人）每天服用3次200mg羟氯喹硫酸盐，6人每天服用3次200mg羟氯喹硫酸盐+500mg阿奇霉素联合治疗。阿奇霉素是一个抗细菌、抗支原体、抗军团菌的广谱抑菌药，之前被证明在体外可以抑制塞卡病毒和埃博拉病毒。 这项试验最重要的疑问是： 1. 为什幺治疗组有那幺多的患者退出？并且有进入ICU的，有死亡的？而对照组人数没有减少？至关重要的试验组：羟氯喹+阿奇霉素联合用药只有6人，是否有脱离或死亡没有说明。虽然对照组中的自愈的患者，核酸转阴需要2-3周，但是，如果自然转阴是安全的，时间是可以等待的，而失去生命是无法挽回的。我们真的有必要为了提前1-2周的病毒转阴，尝试风险系数很高的治疗方案吗？正如世卫组织所说，临床小规模试验结论，可能是危害大于获益。 2. 这项试验并没有检测患者的血清抗体，抗体是通过机体免疫力与病毒的斗争获得的，我们用极短的时间杀灭病毒，患者体内是否及时产生了有效的保护性抗体？如果没有产生保护性抗体，患者还会面临下一次的感染。从我现在跟踪的“新冠肺炎”患者看，通过自愈的方式，都可以产生保护性抗体。因此，短时间内杀灭病毒，利大于弊还是弊大于利？这项试验没有给出结论。 3. 该项试验未对患者进行“轻症、重症”的严格划分，试验设计有可能误导最后的结果。 氯喹、羟氯喹的前世今生 诞生之初：用于治疗疟疾 1820年，法国着名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁，使得奎宁成为治疗发热性疾病的首选药物。第二次世界大战期间，日本军队占领了爪哇岛，使世界失去了天然奎宁的供应。 1934年德国科学家Hans Andersag合成了氯喹，替代奎宁成为更有效的抗疟疾药物，但发现在发挥治疗作用的同时伴随着很强的毒副作用。 1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹，治疗作用与氯喹相近，但毒副作用减少。在动物模型上氯喹的毒性是羟氯喹的两倍，临床上研究也发现氯喹比羟氯喹毒性更大，氯喹更容易造成视网膜视力副作用，但硫酸羟氯喹也存在视网膜副作用。我跟踪了一例新冠患者使用纷乐（羟氯喹）后一个月，出现视网膜病变。 第二次重生：用于治疗自身免疫性疾病 很多时候奇迹总是来自于一个不经意的发现。 1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生偶然发现，奎宁可以显着缓解盘状红斑狼疮(DLE)患者的症状。 二战期间，为了防止士兵遭受疟疾侵害，降低部队战斗力，于是大量使用防治疟疾的药物。让人想不到的是，患有风湿病的士兵在使用抗疟药后，他们的皮疹和关节炎有了明显的改善。1941年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林（抗疟疾药）300mg/d治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，科学家合成了更有效的氯喹，抗疟药正式用于治疗风湿性疾病。随即而来的是严重的药物不良反应，一部分病人出现眼底疾患，甚至失明。 羟氯喹由于副作用较低1955年后开始用于治疗自身免疫性疾病，红斑狼疮、类风湿性关节炎等，代替激素成为这类疾病的基础用药。 羟氯喹的作用机制与我推荐的“甘草酸”一样：具有显着的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显着减少促炎细胞因子如TNF-ɑ、IL-1和IL-6的产生。 为什幺在对抗新冠病毒的治疗方案中，我选择了“甘草酸”而没有选择“羟氯喹”？因为比较副作用，甘草酸比羟氯喹要安全很多。 第三次引人瞩目：体外研究具有抗新冠病毒的作用 中国科学院武汉病毒所发表文章表明，氯喹、羟氯喹具有体外抗新冠病毒作用，羟氯喹的作用大于氯喹。 于是氯喹、羟氯喹进入了中国第7版新冠肺炎诊疗方案。也就有了国际上采用羟氯喹进行临床试验的方案。 对抗病毒有两种方式， 你会选择哪一种？ 一是采用药物杀灭，付出的代价是“药物不良反应”，如果药物不良反应的弊大于利，这个药物其实是不能推荐使用的，因为，病毒可以危及生命，药物也可以危及生命，这是为什幺法国的那项试验，有人退出，有人进ICU，有人死亡。 二是依靠机体免疫力，付出的代价是“时间及可能的组织器官衰竭”，大部分病毒感染是自限性，机体的免疫力可在一定时间内清除病毒，只对部分人群，免疫力无法抵抗病毒繁殖时，才可能导致组织器官的衰竭，只有对这类人群才需要进行药物干预。 因此，抗病毒的药，什幺时候用，用于哪些患者？是临床要精准制定方案的。不是所有人适合抗病毒药物使用，尤其对氯喹这类毒副作用很多的药物，一定要谨慎使用。 顺便一个小科普： 关于药物的效价与效能 效能：一个药物能产生的最大药效。对于抗病毒药、抗肿瘤药、清除氧自由基药，只要浓度足够大，都能达到最大的药效——100%杀灭病毒、抗肿瘤、清除氧自由基。只是，当发挥100%疗效时，可能自己也被杀死了。 效价：药物达到50%药理作用时所需要的剂量。比如抗肿瘤药，效价高A药，0.1ng/ml浓度可以达到50%杀肿瘤细胞作用，效价低的B药1ng/ml才能达到50%杀肿瘤细胞作用，但是效价高的A药不一定是好药，因为，它可能在0.1ng/ml浓度下已经产生了严重副作用，而B药1ng/ml不产生不良反应，B药就是一个比较理想的药。 注：宣称某个药比某个药作用强，在我们药学的概念中是错误的。因为，抗病毒的最大效能都是100%， 羟氯喹比氯喹强，只是，羟氯喹在100%杀灭病毒时需要的浓度比氯喹低，我们的专业术语为：效价比氯喹高。 注：大家在听保健品宣传时，常常被误导：比如虾*素比维生素C抗氧化能力强1000倍，你的直觉是，这个营养素好牛逼，会花大价钱购买。其实，如果VC需要1g清除合理的氧自由，虾*素只需要1mg清除合理氧自由基，最终的效果是一样的，只是用量不一样而已，但如果1mg的虾*素价格比1gVC高，且副作用大于VC，那这个物质就不值得了。我们专业的评价一个物质或药物是否好，从来不只是看药效，我们用“治疗指数”这个计算去评价一个药物的临床应用价值，因此，药学角度，从来不单独看药效，而是配合安全性综合考虑，这就是为什幺，我在新冠方案推荐中，选择了甘草酸，没有选择羟氯喹的原因。 氯喹、羟氯喹的不良反应 氯喹：视网膜病变、视神经萎缩是主要的不良反应，其他包括：眼花、头疼、头晕、恶心、食欲下降、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹、皮肤瘙痒，严重的话会出现甚至剥脱性皮炎、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。氯喹偶可引起窦房结的抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征，而导致死亡。 羟氯喹： （1）中枢神经系统反应：兴奋，神经过敏，情绪改变，梦魇，精神病，头痛，头昏，眩晕，耳鸣，眼球震颤，神经性耳聋，惊厥，共济失调； （2）神经肌肉反应：眼外肌麻痹，骨骼肌软弱，深肌腱反射消失或减退； （3）眼反应：①睫状体：调节障碍，伴视觉模糊的症状。该反应具剂量相关性，停药后可逆转；②角膜：一过性水肿，点状至线状混浊，角膜敏感度减小。常见可逆性伴或不伴症状（视觉模糊，在光线周围出现光晕，畏光）的角膜改变。角膜沉着可能早在开始治疗后3周即已出现。羟氯喹角膜改变及视觉副反应的发生率似比氯喹低得多；③视网膜：黄斑水肿，萎缩，异常色素沉着，轻度色素小点出现“牛眼（bull's-eye）”外观，中心凹反射消失，在暴露于明亮光线（光应激试验）之后黄斑恢复时间增加，在黄斑、黄斑旁及周围视网膜区对红光的视网膜阈提高。其他眼底改变包括视神经乳头苍白和萎缩，视网膜小动脉变细，视网膜周围细颗粒状色素紊乱以及晚期出现凸出型脉络膜；④视野缺损：中心周围或中心旁盲点，中心盲点伴视敏度下降，罕见视野狭窄。 关于羟氯喹和阿奇霉素联合使用 美国传染病专家Dr. Edsel Salvana在推特上给出的观点是：除非你的医生开处方，否则请不要同时服用羟氯喹和阿奇霉素。这两种药物都会影响心脏的QT间期，可能导致心律失常和猝死，尤其是在服用其他药物或有心脏病的情况下。早在2013年，美国FDA就发出警告：阿奇霉素可能导致心脏电生理活动发生异常改变，如QT间期延长、尖端扭转型室速等，从而引发致命性心律失常，有糖尿病或心脏病的患者使用阿奇霉素导致猝死的可能性较高。FDA要求更新阿奇霉素产品标签，着重警告本品有致心脏病风险。 请特别思考 氯喹及羟氯喹就算有抗新冠病毒的作用，但由于它现在用于“免疫激活性疾病的治疗”，提示它们有免疫抑制的作用，对新冠病毒感染者使用免疫抑制作用的药物，虽然可以对抗“炎症风暴”，但是，也会极大削弱机体自身免疫力，削弱机体产生保护性抗体的能力。我跟踪过一些用过激素的新冠肺炎患者，由于使用了具有免疫抑制作用的激素，导致机体无法产生抗体，2个月抗病毒的努力，没有得到最终想得到的保护，这个代价值得吗？有些患者其实根本没有任何迹象有转重症的危险，对轻、中症患者使用激素，导致这些得过“新冠”的人，不能成为群体免疫的一员，是对患者的伤害也是对疫情防控的伤害。 再次强烈呼吁：临床治疗一定要精准用药，不要过度医疗、不要无效医疗！！！ 在没有特别安全的抗病毒药物诞生之前，提升免疫力，用自身免疫力战胜病毒是最安全的方式。尤其对轻症患者，病毒不会要你的命，但药物有可能要了你的命！ ▲ 文字 / 武汉大学药学院丁虹教授 排版 / 咩挤 封面 / https://dribbble.com 编辑/孔小编 Reads 7946
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我爱盐须。 吃羟氯喹三年了，每半年要查一次眼睛，马虎不得
L. 病毒要不了你的命，但药物可以！
赤正年华 喷样本少的人咋不去喷瑞德西韦一例也也能发NEJM, 还被捧为神药??
蜗·龙 先生 这些药好像是钟南山有推荐的。
棉棉 这是专业人士做的研究？死了的不算？没死的百分百治愈？
扬帆远志 氯喹所治疗的病症，青蒿素就是特效，青蒿素不知道临床效果如何？