1988年加入TVB当劲歌金曲主持，演出首部电影《三人世界》。曾获香港电台十大中文金曲最有前途新人奖优异奖，在24岁的时候，她选择了自己的人生，辞去了电台主持工作开始全身心的做起演员和歌手，并于第二年发行了首张国语唱片《流言》，曾经也是总销量冲破30万张，也因为与众不同的形象，她被称为“玉女掌门人”，周慧敏先后共发行了约40张专辑，1993年还曾以电视剧《大时代》获壹电视大奖最受欢迎艺人第三位。然而，在周慧敏演艺事业的巅峰时，却淡出了演艺圈，但其“玉女”的形象已成为一代人的记忆。

2009年1月5日，周慧敏与倪震结束长达19年离离合合的爱情长跑注册结婚。说起周慧敏的这段感情生活，也是令许多人唏嘘不已，2008年倪震夜店激吻大学生张茆，周慧敏发声明宣布分手，但一星期后竟复合又闪婚，震惊娱乐圈。

如今两人结婚11年，关系一直很好。周慧敏忙着工作赚钱，而倪震则乐得清闲。周慧敏曾表示，二人已如同一躯体，苦与乐同一口径，大家不论异同，仍然为爱尊敬。